Eficacia y seguridad de las células madre mesenquimales del cordón umbilical alogénicas normóxicas administradas como tratamiento complementario en pacientes con COVID grave

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 12520 (2023) Citar este artículo

551 Accesos

17 altmétrica

Detalles de métricas

La respuesta inflamatoria en COVID-19 contribuye en gran medida a la gravedad de la enfermedad. Las células madre mesenquimales (MSC) tienen el potencial de aliviar la inflamación y reducir la mortalidad y la duración de la estancia hospitalaria en pacientes con COVID-19. Investigamos la seguridad y eficacia de las MSC de cordón umbilical alogénico normóxico (NA-UC) como tratamiento complementario en pacientes graves con COVID-19. De enero a junio de 2021 se realizó un ensayo doble ciego, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo en el que participaron pacientes graves con COVID-19 en tres hospitales importantes de Java, Indonesia. Los participantes elegibles (n = 42) fueron asignados aleatoriamente a dos grupos (1:1), a saber, los grupos de intervención (n = 21) y control (n = 21). La dosis de UC-MSC fue de 1 × 106/kg de peso corporal los días D0, D3 y D6. El resultado primario fue la duración de la hospitalización. Mientras tanto, los resultados secundarios fueron la progresión radiográfica (puntuación de Brixia), los parámetros respiratorios y de oxigenación y los marcadores inflamatorios, además del perfil de seguridad de las NA-UC-MSC. La administración de NA-UC-MSC no afectó la duración de la estancia hospitalaria de pacientes graves con COVID-19, ni mejoró la puntuación de Brixia o la escala de disnea mMRC mejor que el placebo. Sin embargo, las NA-UC-MSC condujeron a una mejor recuperación en el índice de oxigenación (120,80 ± 72,70 basal vs. 309,63 ± 319,30 D + 22, p = 0,038) y la saturación de oxígeno (97,24 ± 4,10% vs. 96,19 ± 3,75% en placebo). p = 0,028). Además, en comparación con el grupo de placebo, el grupo de tratamiento tuvo un aumento significativamente menor en el nivel de PCT en D + 22 (1,43 frente a 12,76, p = 0,011). No se registraron efectos adversos, incluidos los graves, hasta el día + 91. La terapia con NA-UC-MSC es un complemento muy seguro para los pacientes con COVID-19. Mejora el perfil de oxigenación y tiene potencial para suprimir la inflamación.

La aparición de la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) ha puesto de relieve la necesidad de simplificar el desarrollo y la validación de fármacos en un plazo condensado1,2. Si bien la mayoría de los pacientes con COVID-19 no requieren hospitalización, el frecuente brote de casos graves y la introducción de nuevas variantes comprometen la disponibilidad de camas de hospital y pueden agravar la mortalidad. Estos pacientes a menudo presentan síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), que finalmente se deteriora hasta convertirse en insuficiencia orgánica múltiple3. Esto último puede desencadenarse por la adhesión del virus SARS-CoV-2 a los receptores de los órganos diana y también por una respuesta a una tormenta de citocinas4,5.

La gravedad de la enfermedad no está determinada por la carga viral del SARS-CoV-2 sino por la respuesta inflamatoria, que puede cuantificarse en muestras de plasma6,7. Las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias anormalmente elevadas en pacientes graves con COVID-19, denominada "tormenta de citocinas", sugirieron que estos pacientes tienen un sistema inmunológico disfuncional7,8. Estos comprenden, entre otros, VEGF, TNF-α, SCF, LIF, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, IL-17A, IL-18. , IL-1β e IFN-γ9. La tormenta de citocinas conduce posteriormente al síndrome de liberación de citocinas (SRC), que, junto con la liberación de quimiocinas, constituye la base del fallo multiorgánico4,10.

Como no se ha demostrado que ningún fármaco aprobado reduzca la carga viral, toda la terapia en COVID-19 está dirigida a mejorar los síntomas y la respuesta inmune11,12,13. Por lo tanto, se han llevado a cabo el descubrimiento y la investigación de diversos compuestos y productos biológicos (por ejemplo, células), en parte impulsados por la confusión y la desesperación constantes. Las células madre mesenquimales (MSC), en particular, son un biológico con potentes propiedades angiogenéticas, antiapoptóticas, antiinflamatorias e inmunomoduladoras, todas ellas beneficiosas para la recuperación de los pacientes con COVID-1914,15. Múltiples ensayos clínicos han descubierto que la terapia con MSC redujo la mortalidad y promovió la recuperación en casos graves de COVID-19, un hallazgo reforzado por un metanálisis reciente16,17. Por ejemplo, un ensayo indonesio encontró que los niveles de IL-6, una citocina proinflamatoria, y ferritina disminuyeron en pacientes a los que se les administraron MSC14. En otro, la relación PaO2/FiO2 y el perfil radiológico en pacientes graves con COVID-19 mejoraron drásticamente después del tratamiento con MSC del cordón umbilical (CU)15.

Además de estos potenciales, un aspecto notable de la aplicación de MSC alogénicas es su eficiencia económica. En primer lugar, se preparan extrayendo sangre del cordón umbilical o cortando la jalea de Wharton (WJ), disponible en prácticamente todos los hospitales con salas de maternidad, y cultivándola dentro de matraces18. Se pueden pasar durante 12 a 13 ciclos antes de que se observe una desaceleración del crecimiento19. En segundo lugar, a diferencia de sus derivados de secretoma, las UC-MSC requieren equipos menos sofisticados para su procesamiento; su recolección es no invasiva, fuentes abundantes, propiedades inmunomoduladoras, bajo riesgo de rechazo14,20. Con respecto a la dosis administrada, seleccionamos cuidadosamente en base a varios ensayos clínicos y decidimos usar UC-MSC con una dosis de 1 × 106/kg de peso corporal los días D0, D3 y D6 (ClinicalTrials.gov ID: NCT04333368). En base a esto, investigamos la seguridad y eficacia de nuestras CMS-UC normóxicas-alogénicas (NA) (el control de calidad del producto, consulte el suplemento 1) como tratamiento complementario en pacientes graves con COVID-19.

Se consultó a los pacientes reclutados que utilizaron las directrices del Ministerio de Salud de Indonesia sobre COVID-19 y los criterios de Wu Z, McGoogan JM para la categorización de COVID-19 grave21,22. La COVID-19 grave se definió como neumonía por COVID-19 además de al menos uno de los siguientes: SpO2 ≤ 93 % en aire ambiente, PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg o frecuencia respiratoria ≥ 30 respiraciones/min. Se reclutaron cuarenta y ocho sujetos (de 48 candidatos a examen) del 30 de enero al 24 de junio de 2021. El examen se realizó en los tres hospitales antes mencionados en Java, Indonesia. Seis sujetos fueron excluidos del estudio por haber fallecido antes del comienzo del ensayo o por haber cumplido los criterios de exclusión. En total, 42 sujetos elegibles fueron asignados al azar a dos grupos iguales: 21 en el grupo de intervención y 21 en el grupo de control con placebo. Este es un estudio aleatorio doble ciego organizado por el patrocinador, la Organización de Investigación por Contrato (CRO). La aleatorización se llevó a cabo utilizando el método de tamaño de bloque 4 para los dos grupos de prueba con un total de 42 números preparados por el CRO. La recolección de muestras de sangre y otros parámetros se realizó de acuerdo con los métodos del estudio. Un total de 14 pacientes, siete en cada grupo, murieron antes del final del período de observación (ver detalle en el suplemento 2). El proceso detallado de reclutamiento de sujetos se muestra en la Fig. 1.

Proceso de reclutamiento de participantes. Nota: NA-UC-MSC (células madre mesenquimales del cordón umbilical alogénicas normóxicas).

La comparación general entre los grupos NA-UC-MSC y placebo se resumió en la Tabla 1. No hubo disparidades significativas en la mayoría de las características iniciales de los sujetos entre los dos grupos. La edad promedio de los participantes en los grupos de intervención y control fue de 56,10 y 55,86 años, respectivamente. El peso corporal promedio fue 68,05 y 68,33 en los grupos de intervención y control, respectivamente. Además, los sujetos también fueron estratificados uniformemente por género en los dos grupos. No se observaron diferencias en el historial médico anterior, como lo indican la diabetes, la hipertensión, las enfermedades renales crónicas, la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), las enfermedades hepáticas crónicas, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), los accidentes cerebrovasculares, las enfermedades autoinmunes y el tabaquismo activo.

La estancia hospitalaria promedio en los sujetos que recibieron NA-UC-MSC fue de 20,81 ± 12,25 días en comparación con los sujetos de control, que fueron tratados durante 16,81 ± 5,63 días como se muestra en la Tabla 2. No se observó ninguna diferencia significativa en la duración de la hospitalización entre los dos. grupos.

La Tabla 3 y la Figura 2 muestran las puntuaciones Brixia medias de los sujetos en ambos grupos y puntos temporales. Las puntuaciones de Brixia se evaluaron mediante la evaluación del examen de rayos X de tórax de los sujetos los días 0, 15 y 22 de la intervención. Aunque no se observaron diferencias significativas entre los grupos, las NA-UC-MSC aliviaron con éxito la puntuación de Brixia el día 15 y el día 22 posterior.

Puntuaciones medias de Brixia en los días 0, 15 y 22 de tratamiento.

La Tabla 4 y la Figura 3 presentan las puntuaciones de disnea mMRC, mientras que la Tabla 5 y la Figura 4 detallan los resultados de las pruebas de PEF y 6 MW. Tanto las NA-UC-MSC como el grupo de control mostraron una mejora en las puntuaciones de disnea los días 15 y 22 después del tratamiento. Sin embargo, la administración de MSC no pareció aliviar ni agravar las puntuaciones de disnea en comparación con el control. Se observa un patrón similar en la prueba de 6 MW, donde no se encontraron diferencias entre grupos en ningún momento.

Escala de disnea MMRC en los grupos de intervención y control.

PEF y distancia de 6 MW en ambos grupos de tratamiento.

La Tabla 6 y la Fig. 5 representan el índice de oxigenación, la duración de la oxigenación y la saturación de oxígeno en ambos grupos en diferentes momentos. En general, se puede inferir que las NA-UC-MSC mejoraron significativamente el índice de oxigenación. Esto no se observó en el grupo de control. Curiosamente, la saturación de oxígeno en el día 22 también favoreció al grupo de intervención.

Índice de oxigenación y saturación de oxígeno en ambos grupos de tratamiento.

La Tabla 7 y la Fig. 6 demuestran que la administración de NA-UC-MSC no alteró los niveles de PCT, ESR y CRP en comparación con el placebo. A pesar de ello, Fig. 6 evolución de los niveles de PCT, VSG y PCR los días 15 y 22 postintervención. En ambos grupos se observó una marcada reducción en los niveles de PCR. Luego realizamos un análisis adicional comparando la diferencia en los valores de PCT entre el inicio y el día 22 en los dos grupos. Como se muestra en la Tabla 8, el grupo de tratamiento tuvo un aumento significativamente menor en el valor de PCT que el grupo de control (cambios medios 1,43 frente a 12,76, p = 0,011).

Evolución de los niveles de PCT, VSG y PCR los días 15 y 22 postintervención. En ambos grupos se observó una marcada reducción en los niveles de PCR.

Un total de 14 sujetos (33,3%) fallecieron durante el curso de la terapia. Entre los que murieron, siete (16,7%) estaban en el grupo NA-UC-MSC y los otros siete (16,7%) eran del grupo de control. Luego, estos sujetos fueron clasificados como pacientes "terminados anticipadamente".

La administración intravenosa de NA-UC-MSC no afectó la duración de la hospitalización en pacientes graves con COVID-19. Sin embargo, este estudio confirmó la seguridad de la terapia con NA-UC-MSC en estos sujetos. Elegimos la duración de la estancia en el hospital como resultado primario ya que queremos aclarar un estudio anterior que encontró que la duración de la hospitalización y las estancias en la UCI fueron más cortas en el grupo experimental, en comparación con el grupo de control. Sin embargo, la mayoría de las diferencias no fueron estadísticamente significativas23,24. Por lo tanto, estudios adicionales que incluyan UC-MSC también deberían incorporar la duración de la cuidados intensivos en lugar de la estancia hospitalaria bruta per se.

La puntuación Brixia es un inventario nuevo y potente para determinar la condición actual y el pronóstico de la neumonía en pacientes con COVID-19. Fue inventado por Borghesi et al.25,26 y posteriormente ha sido adaptado a nivel mundial. En nuestro estudio, se encontró que las NA-UC-MSC alivian las puntuaciones de Brixia de manera similar al placebo de NaCl. Abdullah et al.27 descubrieron un hallazgo similar, donde en su lugar se administraron secretomas de MSC. La similitud entre los dos grupos sugirió que la terapia NA-UC-MSC es un enfoque seguro para el tratamiento complementario. Sin embargo, la entrega de MSC o secretomas a los tejidos pulmonares diana puede verse comprometida.28.

La saturación de oxígeno, la disnea y la oxigenoterapia son inventarios cruciales en el manejo de los pacientes con COVID-19. El primero y el medio se han arraigado como un indicador de la supervivencia de un paciente29, mientras que el segundo es una ayuda heurística relativamente simple que actúa como una contramedida para abordar el problema30. En nuestro estudio, no pudimos demostrar que la terapia con NA-UC-MSC influyó en la progresión de la escala de disnea mMRC ni acortó la duración de la oxigenación, lo que fue consistente con los hallazgos de Shi et al. (2021), quienes sugirieron que la administración de UC-MSC solo sería beneficiosa para mejorar estos parámetros cuando se administran durante la etapa aguda progresiva de la infección por SARS-CoV-231. Curiosamente, la saturación de oxígeno periférico favoreció al grupo de MSC en el día 22 (97,24 % frente a 96,19 % en los controles) y, además, el índice de oxigenación (PaO2/FiO2) se disparó en un 156 % con respecto al valor inicial en el día 22 en el grupo de intervención. Este último replica los resultados de un ensayo de Iglesias et al. (2021), cuyos cinco participantes mejoraron su índice de oxigenación de 76 a 154 en una semana después del tratamiento con NA-UC-MSC.32 Sin embargo, en cuanto a cómo un parámetro más aguas abajo se ve influenciado al pasar por alto el alcance de una variable más aguas arriba (disnea y oxigenoterapia) está sujeto a una investigación más profunda. Además, una variable más distal, la distancia recorrida durante seis minutos, no difirió en ambos grupos en los dos puntos de evaluación.

También realizamos un seguimiento de los niveles de tres marcadores inflamatorios clave: PCT, ESR y CRP. De los tres, sólo la PCR mostró una reducción significativa en ambos grupos. Esto no sugirió diferencias en la coinfección bacteriana entre grupos, ya que la PCT es un potente biomarcador de inflamación de origen bacteriano33. Si bien no se observaron diferencias significativas entre los grupos, logramos suprimir los niveles de PCR en las MSC y en los grupos de control (53,57 mg/mL y 44,54 mg/mL) después de 22 días, lo que en última instancia se traduce en una seguridad suficiente de las MSC. A modo de comparación, un estudio realizado por Karyana et al.34 en nueve pacientes arrojó una mediana de PCR a 28 días de 0,45 mg/l en el grupo de MSC, en comparación con 1,1 mg/l en el grupo de placebo. Sin embargo, las MSC utilizadas eran de origen embrionario, denominadas “DW-MSC”, cuya adquisición y logística implicarían pasos adicionales; y los participantes tenían COVID-19 de bajo riesgo.

Además, encontramos que el día 22 de la intervención, el grupo de tratamiento tuvo un aumento significativamente menor en el valor de PCT en comparación con el grupo de control. La procalcitonina es un marcador de diagnóstico comúnmente utilizado en infecciones bacterianas. Sin embargo, estudios anteriores demostraron que en COVID-19, la procalcitonina es un biomarcador de la gravedad de la enfermedad en lugar de una coinfección bacteriana. Se ha demostrado que un nivel alto de procalcitonina está asociado con la gravedad de la enfermedad, un mayor ingreso a la unidad de cuidados intensivos y la mortalidad en pacientes con COVID-19. También se ha demostrado que una disminución en el nivel de PCT es un indicador de recuperación de la COVID-1935,36. Nuestros resultados plantean la posibilidad de que la administración de NA-UC-MSC probablemente pueda prevenir una progresión más grave de COVID-19. Esto, sin embargo, merece más estudio.

Clínicamente, los casos de COVID-19 pueden clasificarse como asintomáticos, leves, moderados o graves con insuficiencia respiratoria, siendo este último el que con mayor frecuencia provoca la muerte37. En nuestro ensayo, se informaron 14 (33,33%) muertes durante el período de estudio, que se estratificaron uniformemente entre el grupo NA-UC-MSC (7, 16,67%) y el grupo de control (7, 16,67%). Un informe reciente sugirió que esta tasa de mortalidad excedía la de los EE. UU., que era del 12,7 % para los pacientes oxigenados y del 47,5 % para los pacientes con ventilación mecánica38. Sin embargo, sigue siendo comparable a otra investigación indonesia de MSC en pacientes graves con COVID-19, donde el 25% de las muertes ocurrieron en el grupo de MSC en comparación con el 45% en el grupo de control14. Para reforzar esto, el estudio COVID-19 de MSC de gelatina de Wharton observó una tasa de mortalidad del 30 % en el grupo de MSC y del 60 % en el grupo de control23.

Las dos limitaciones principales de nuestro estudio fueron el número relativamente pequeño de participantes y la ausencia de un período ventana para reclutarlos. Un mayor número de sujetos permitiría una distinción más precisa entre asociaciones verdaderamente significativas y aquellas que ocurrieron por casualidad. Complementariamente, debido a que el estatus jerárquico de los hospitales es el más alto en cada región respectiva, los posibles sujetos elegibles pueden ser evaluados antes de recibir pacientes remitidos. Si se hubiera definido adecuadamente un período de ventana (es decir, días 0 a 3 desde la confirmación positiva por PCR) e implementado, se puede esperar una respuesta más pronunciada al tratamiento con MSC31.

Las otras dos limitaciones cruciales fueron la elección de marcadores inflamatorios y una única vía de administración. En muchos otros estudios, se cuantificaron las citocinas (p. ej., IL-6, TNF-α) y VEGF además de la VSG y la PCR16,17,39,40. Hacerlo permitiría a los autores inferir una causalidad y un mecanismo más directos de la terapia con MSC para mejorar la condición respiratoria y general de los pacientes con COVID-19. Por ejemplo, un nivel elevado de IL-6 supuestamente se desencadena como respuesta a una lesión en las células epiteliales alveolares6, mientras que un VEGF alto puede indicar una enfermedad crítica9.

La ruta de administración de las MSC también se puede variar para cuantificar mejor la respuesta del paciente a cada una. Se ha establecido que la administración intramuscular o intraorgánica de MSC proporciona una respuesta más sólida en comparación con la vía intravenosa sistémica28. Dado que el parénquima pulmonar es un lugar anatómicamente inconveniente para la inyección local, sugeriríamos una próxima investigación sobre las MSC inhalatorias o intrabronquiales. Estas dos técnicas trascienden los límites de la administración intravenosa y se han implementado de forma segura para pacientes con COVID-1941. Si bien nuestro estudio no observó ningún efecto adverso ni aumento de la mortalidad y, por lo tanto, es seguro, reconocemos que el uso imprudente de MSC puede dañar a los pacientes al promover EA procoagulantes, que se manifiestan en forma de isquemia tromboembólica o coagulación intravascular diseminada28. .

Este estudio fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo para evaluar las NA-UC-MSC como tratamiento complementario en pacientes graves con COVID-19 (número de registro declinicaltrials.gov NCT05132972 24/11/2021). Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación en Salud del Instituto Nacional de Investigación y Desarrollo en Salud (HREC-NIHRD); número de autorización ética LB.02.01/2/KE.573/2020 ampliado no. LB.02.01/2/KE.582/2021. Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con las directrices y regulaciones pertinentes.

Los sujetos fueron seleccionados mediante un muestreo aleatorio estratificado y luego aleatorizados mediante un generador computarizado de números aleatorios. El número total de sujetos fue 42, divididos en 21 sujetos en el grupo NA-UC-MSC y 21 en el grupo placebo (NaCl). Provienen de tres hospitales importantes de la isla de Java: el Hospital General Dr. Hasan Sadikin en Bandung, el Hospital General Dr. Moewardi en Surakarta y el Hospital General Dr. Sardjito en Yogyakarta. La contratación se realizó del 30 de enero al 24 de junio de 2021.

Todos los sujetos que participaron en este ensayo habían cumplido los criterios de inclusión y exclusión. Los criterios de inclusión fueron: (1) Sujetos de 18 a 75 años, que habían sido diagnosticados positivamente con COVID-19 según el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) en tiempo real de faringe, esputo o bronco- muestra de hisopo de lavado alveolar; (2) Los sujetos se clasifican como pacientes graves con COVID-19; (3) No tener ventilación mecánica al momento del ingreso; (4) No se administraron otros tratamientos complementarios; (5) Aceptó participar y firmó el consentimiento informado. Mientras tanto, los criterios de exclusión fueron: (1) mujeres embarazadas, lactantes o mujeres en un programa de anticoncepción; (2) antecedentes o diagnóstico de tumores o antecedentes de cáncer de mama o cáncer de ovario en la madre o hermana; (3) valor SGPT/ALT cinco veces el límite superior del valor normal; (4) valor de TFGe < 30 ml/min; (5) requiere ventilación invasiva; (6) shock; (7) complicaciones de la insuficiencia orgánica; (8) se habían inscrito en otros ensayos clínicos en los últimos 3 meses.

Todos los sujetos elegibles (n = 42) fueron asignados aleatoriamente a dos grupos (proporción 1:1) al grupo de intervención, que recibiría NA-UC-MSC (n = 21), o al grupo de placebo, al que se le administró NaCl (n = 21). La aleatorización se realizó mediante bloques (tamaño de bloque = 4) y un estadístico independiente asignó a los sujetos a ambos grupos con un software de aleatorización (sealedenvelope.com). El ensayo fue preparado por un tercero sin responsabilidad por la atención al paciente ni la recopilación de datos. Todos los sujetos, investigadores y médicos tratantes estaban cegados.

Los cordones umbilicales humanos se obtuvieron de una cesárea en la sala de maternidad de un hospital de Yakarta de un donante calificado que pasó la evaluación del donante y las pruebas de enfermedades infecciosas (VIH, hepatitis B, hepatitis C, sífilis, CMV IgM) y cariotipo. Posteriormente, el cordón umbilical humano se procesó para producir MSC en el Regenic Laboratory PT. Bifarma Adiluhung, Yakarta, Indonesia, con estándar GMP. Las MSC se aislaron con Alpha MEM (+ GlutaMAX) + Suero humano + Factores de crecimiento y Vitamina + Antibiótico Antimicótico al 1% y luego se pasaron al pase 7 con Alpha MEM (+ GlutaMAX) + Lisado de plaquetas humanas. Para identificar positivamente las MSC se utilizaron los marcadores CD105, CD73, CD90 (>95%) y CD45, CD34 CD14, CD19 y HLA-DR (<2%); y también se probó la Diferenciación Adipogénica, Osteogénica, Condrogénica.

Antes de la administración de MSC o placebo, la anamnesis y el examen físico [incluida la escala de disnea del Modified Medical Research Council (mMRC)], pruebas hematológicas de rutina, pruebas de marcadores inflamatorios [procalcitonina (PCT), velocidad de sedimentación globular (ESR), C -proteína reactiva (PCR)], radiografía de tórax, pruebas respiratorias [saturación de oxígeno periférico (SpO2), índice de oxigenación (relación PaO2/FiO2), prueba de caminata de 6 minutos (6 MW), flujo espiratorio máximo (PEF)] y Se realizó RT-PCR para SARS-COV-2 en todos los sujetos. Todos los sujetos recibieron la terapia estándar COVID-19 de acuerdo con las directrices nacionales. Además, se administraron NA-UC-MSC a los sujetos por vía intravenosa (50 cc de suspensión de MSC en 60 minutos usando una bomba de jeringa) en el grupo de intervención con una dosis de 1 × 106 células por kilogramo de peso corporal, a diferencia de NaCl 0,9. % en el grupo placebo.

El resultado primario de este ensayo fue la duración de la hospitalización de los sujetos.

Los resultados secundarios de este ensayo fueron indicadores radiológicos y clínicos al inicio (día 0 a 2), 15 (± 2) y 22 (± 2) días: (1) puntuación de Brixia para la gravedad radiográfica; (2) escala de disnea mMRC; (3) índice de oxigenación; (4) duración de la oxigenoterapia (días); (5) saturación periférica de oxígeno; (6) prueba de 6 MW; (7) FPE; (8) PCT; (9) VSG; y (10) niveles de PCR. Además, se registraron eventos adversos (EA) y eventos adversos graves (AAG) hasta el día 91 (± 2) desde la aleatorización.

Se recogieron muestras de sangre venosa periférica para evaluar los niveles de PCT, VSG y PCR. Se extrajo sangre los días 0 a 2 (valor inicial), 15 (± 2) y 22 (± 2) después de la intervención. Después de la extracción, los tubos de muestra se aseguraron en paquetes primarios (bolsa con cierre hermético), secundarios (botellas aisladas) y terciarios (caja aislada con paquetes refrigeradores), antes de ser finalmente transportados.

Todos los datos de este ensayo se analizaron con el software SPSS V.22 (IBM). Para las variables categóricas, los análisis se calcularon mediante la prueba de χ-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Para cantidades continuas no apareadas, se utilizó una prueba T para muestras independientes (distribución normal) o una prueba U de Mann-Whitney para muestras independientes (distribución no normal). Además, para las variables continuas se realizó la prueba T pareada (distribución normal) o la prueba de Wilcoxon (distribución no normal).

Aunque no hemos podido demostrar la reducción en la duración de la estancia hospitalaria de pacientes graves con COVID-19 con la terapia NA-UC-MSC, hemos establecido que es un complemento muy seguro que no produjo EA, incluidos los graves, durante al menos 91 días después de la primera dosis. La terapia con NA-UC-MSC tampoco redujo la puntuación de Brixia a valores inferiores a los del grupo de control. Sin embargo, las NA-UC-MSC mejoraron la saturación de oxígeno de los pacientes el día 22 en comparación con el placebo, además de tener un aumento significativamente menor en el valor de PCT en comparación con el grupo de control. Por lo tanto, confiamos en que las terapias basadas en MSC son beneficiosas para la COVID-19 y las enfermedades relacionadas, pero necesitan ajustes para alcanzar su máximo potencial. Nuestro objetivo es ampliar este estudio en un futuro próximo mediante la introducción de nuevas rutas de administración y la incorporación de productos de MSC (es decir, secretoma, vesículas extracelulares (EV)).

Los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el estudio actual no están disponibles públicamente debido a que los datos son confidenciales de los pacientes, pero están disponibles a través del autor correspondiente a solicitud razonable.

Leroux-Roels, G., Bonanni, P., Tantawichien, T. & Zepp, F. Desarrollo de vacunas. Perspectiva. Vacunol. 1, 15-150 (2011).

Artículo de Google Scholar

Wang, J., Peng, Y., Xu, H., Cui, Z. y Williams, RO La carrera por la vacuna COVID-19: desafíos y oportunidades en la formulación de vacunas. Farmacia AAPS. Ciencia. Tecnología. 21, 225 (2020).

Artículo de Google Scholar

Tzotzos, SJ, Fischer, B., Fischer, H. & Zeitlinger, M. Incidencia de SDRA y resultados en pacientes hospitalizados con COVID-19: una encuesta de literatura global. Crítico. Cuidado 24, 516 (2020).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Mokhtari, T. y col. COVID-19 y falla multiorgánica: una revisión narrativa sobre mecanismos potenciales. J. Mol. Historia. 51, 613–628 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mahajan, A. & Bhattacharyya, S. Una breve revisión sobre la posible aplicación de células madre mesenquimales y secretoma para combatir la mortalidad y la morbilidad en pacientes con COVID-19. Biomédica. J. 44, 63–73 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Merza, MI y col. Análisis de citocinas en pacientes con SARS-CoV-2 o COVID-19 en la ciudad de Erbil, región del Kurdistán de Irak. MÁS UNO 16, e0250330 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen, G. y col. Características clínicas e inmunológicas de la enfermedad por coronavirus grave y moderada 2019. J. Clin. Invertir. 130, 2620–2629 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Fajgenbaum, DC y junio, CH Tormenta de citocinas. N. inglés. J. Med. 383, 2255–2273 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kong, Y. y col. VEGF-D: un nuevo biomarcador para la detección de la progresión de COVID-19. Crítico. Cuidado. 24, 373 (2020).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Que, Y. et al. Síndrome de liberación de citocinas en COVID-19: un mecanismo importante de morbilidad y mortalidad. En t. Rev. Immunol. 41, 217–230 (2022).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Hu, B., Huang, S. y Yin, L. La tormenta de citoquinas y COVID-19. J. Med. Virol. 93, 250–256 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Soja, M. et al. Tormenta de citocinas en COVID-19: patogénesis y descripción general de los agentes antiinflamatorios utilizados en el tratamiento. Clínico. Reumatol. 39, 2085-2094 (2020).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Bartoli, A., Gabrielli, F., Alicandro, T., Nascimbeni, F. y Andreone, P. Opciones de tratamiento de COVID-19: un viaje difícil entre intentos fallidos y medicamentos experimentales. Interno. Emergente. Medicina. 16, 281–308 (2021).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Dilogo, IH et al. Células estromales mesenquimales del cordón umbilical como terapia adyuvante crítica para COVID-19: un ensayo controlado aleatorio. Traducción de células madre. Medicina. 10, 1279–1287 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Meng, F. y col. Terapia con células madre mesenquimales derivadas del cordón umbilical humano en pacientes con COVID-19: un ensayo clínico de fase 1. Transducción de señales. Objetivo. El r. 5, 172 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Arabpour, E. et al. Terapia con células madre para COVID-19: una revisión sistemática y un metanálisis. Frente. Medicina. 8, 737590 (2021).

Artículo de Google Scholar

Xu, R., Feng, Z. y Wang, FS Tratamiento con células madre mesenquimales para COVID-19. EBioMedicina 77, 103920 (2022).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tecnologías Stemcell™. Manual del kit de cultivo de cordón umbilical MesenCultTM-ACF Plus. https://cdn.stemcell.com/media/files/pis/10000007689-PIS_01.pdf?_ga (2020).

Mennan, C. y col. Las células estromales mesenquimales derivadas del cordón umbilical humano completo exhiben propiedades similares a las derivadas de la gelatina de Wharton y la médula ósea. FEBS Open Bio 6, 1054–1066 (2016).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

TaKaRa Bio Inc. Kit de aislamiento de vesículas extracelulares Capturem (mini) Protocolo de un vistazo. https://www.takarabio.com/documents/User (2019).

Ministerio de Salud de la República de Indonesia. Directrices para la prevención y el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), 5.ª revisión [ID: Directrices para la prevención y el control de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), 5.ª revisión]. https://covid19.go.id/p/protokol/pedoman-pengenangan-dan-pengendalian-coronavirus-disease-covid-19-revisi-ke-5 (2021).

Wu, Z. & McGoogan, JM Características y lecciones importantes del brote de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en China: Resumen de un informe de 72 314 casos del centro chino para el control y la prevención de enfermedades. JAMA 323(13), 1239–1242. https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Adas, G. et al. El efecto sistemático de la terapia con células madre mesenquimales en pacientes críticos con COVID-19: un ensayo prospectivo doble controlado. Celúla. Transpl. 30, 9636897211024942 (2021).

Artículo CAS Google Scholar

Doi, H. y col. Potencia de las células madre mesenquimales derivadas de la sangre del cordón umbilical y de la gelatina de Wharton para la curación de heridas sin cicatrices. Ciencia. Rep. 6, 18844 (2016).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Borghesi, A. et al. Índice de gravedad de la radiografía de tórax como predictor de mortalidad hospitalaria en la enfermedad por coronavirus 2019: un estudio de 302 pacientes de Italia. En t. J. Infectar. Dis. 96, 291–293 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Au-Yong, I. et al. Puntuación de radiografía de tórax sola o combinada con otras puntuaciones de riesgo para predecir resultados en COVID-19. Radiología 302, 460–469 (2021).

Artículo PubMed Google Scholar

Abdullah, M. y otros. Perfil de eficacia y seguridad del secretoma de células madre mesenquimales como tratamiento para casos graves de COVID-19: un ensayo controlado aleatorio. F1000Research https://doi.org/10.12688/f1000research.75580.1 (2022).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Moll, G. y col. Terapias de MSC para COVID-19: importancia de la coagulopatía del paciente, la tromboprofilaxis, la calidad del producto celular y el modo de administración para la seguridad y eficacia del tratamiento. Frente. Inmunol. 11, 1091 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chatterjee, NA y cols. El estado respiratorio al ingreso predice la mortalidad en COVID-19. Gripe Otros Respiración. Virus. 15, 569–572 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Anesi, GL COVID-19: Cuidados respiratorios del adulto hipoxémico no intubado (oxígeno suplementario, ventilación no invasiva e intubación). Actualizado https://www.uptodate.com/contents/covid-19-respiratory-care-of-the-nonintubated-hypoxemic-adult-supplemental-oxygen-nonoperative-ventilation-and-intubation (2022).

Shi, L. y col. Efecto de las células madre mesenquimales derivadas del cordón umbilical humano sobre el daño pulmonar en pacientes graves con COVID-19: un ensayo de fase 2 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Transducción de señales. Objetivo. El r. 6, 58 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Iglesias, M. et al. Células madre mesenquimales para el tratamiento compasivo del síndrome de dificultad respiratoria aguda grave debido a COVID 19. Aging Dis. 12, 360–370 (2021).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Ming, DK y col. Informar sobre el manejo de antimicrobianos en el contexto de COVID-19: comprender la dinámica longitudinal de la proteína C reactiva y la procalcitonina. Infección BMC. Dis. 21, 932 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Karyana, M. y col. Seguridad de la infusión de DW-MSC en pacientes con infección por COVID-19 de bajo riesgo clínico: un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Res. de células madre. El r. 13, 134 (2022).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ahmed, S., Jafri, L., Hoodbhoy, Z. y Siddiqui, I. Valor pronóstico de la procalcitonina sérica en pacientes con COVID-19: una revisión sistemática. Indio J. Crit. Cuidado médico. 25(1), 77–84 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hu, R., Han, C., Pei, S., Yin, M. y Chen, X. Niveles de procalcitonina en pacientes con COVID-19. En t. J. Antimicrobios. Agentes. 56(2), 106051 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang, Z. y col. Características clínicas de pacientes con COVID-19 con diferentes resultados en Wuhan: un estudio observacional retrospectivo. Biomédica. Res. En t. 2020, 2138387 (2020).

PubMed PubMed Central Google Académico

Bradley, MC y cols. Categorización de la gravedad del COVID-19 para determinar el riesgo de mortalidad. En 2021 Foro Científico de la FDA (FDA, 2021).

Google Académico

Yao, W., Shi, L., Zhang, Y., Dong, H. y Zhang, Y. Terapia con células madre/estromales mesenquimales para la neumonía por COVID-19: mecanismos potenciales, evidencia clínica actual y perspectivas futuras. Res. de células madre. El r. 13, 124 (2022).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang, L. y col. Regulación de las tormentas de citoquinas inflamatorias por células madre mesenquimales. Frente. Inmunol. 12, 726909 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Fröhlich, E. Potencial terapéutico de las células madre mesenquimales y sus productos en enfermedades pulmonares: administración intravenosa versus inhalación. Farmacéutica 13, 232 (2021).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Descargar referencias

Este estudio fue apoyado por las subvenciones de la Agencia Nacional de Investigación e Innovación (BRIN) de Indonesia y PT. Bifarma Adiluhung, Yakarta, Indonesia.

Badan Reinicio e Innovación Nacional, No. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, núm. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, núm. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, núm. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, núm. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, núm. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, núm. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, núm. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, núm. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, núm. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, núm. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, núm. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, núm. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, núm. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, núm. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, núm. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, núm. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, núm. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, PT. Adiluhung Pharma, Yakarta, Indonesia.

Departamento de Ortopedia y Traumatología, Universidad Sebelas Maret-Dr. Hospital Moewardi, Solo, Indonesia

Estrella Soetjahjo

Departamento de Neurología, Facultad de Medicina, Salud Pública y Enfermería, Universidad Gadjah Mada-Dr. Hospital General Sardjito, Yogyakarta, Indonesia

Rusdy Ghazali - Lo mejor de Rusdy Ghazali

Departamento de Medicina Interna, Universidad Sebelas Maret-Dr. Hospital Moewardi, Solo, Indonesia

Arief Nurudhin

Departamento de Anestesiología y Terapia Intensiva, Universidad Sebelas Maret-Dr. Hospital Moewardi, Solo, Indonesia

Purwoko

Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Salud Pública y Enfermería, Universidad Gadjah Mada-Dr. Hospital General Sardjito, Yogyakarta, Indonesia

Sumardi, Ika Trisnawati y Nur Rahmi Ananda

Departamento de Medicina Interna, Universidad Padjadjaran-Dr. Hospital Hasan Sadikin, Bandung, Indonesia

Rudi Wisaksana y Arto Yuwono Soeroto

Departamento de Neumología y Medicina Respiratoria, Universidad Sebelas Maret-Dr. Hospital Moewardi, Solo, Indonesia

Artrien Adhiputri

Departamento de Anestesiología y Terapia Intensiva, Facultad de Medicina, Salud Pública y Enfermería, Universitas Gadjah Mada-Dr. Hospital General Sardjito, Yogyakarta, Indonesia

Sudadi

Departamento de Patología Clínica, Universidad Sebelas Maret-Dr. Hospital Moewardi, Solo, Indonesia

Brigitte Rina Aninda Siddhartha

Departamento de Farmacología y Terapia, Facultad de Medicina, Salud Pública y Enfermería, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia

Jarir en Thobari

Departamento de Cirugía, Universidad Padjadjaran-Dr. Hospital Hasan Sadikin, Bandung, Indonesia

Tri Pura Revelación

Departamento de Radiología, Universidad Sebelas Maret-Dr. Hospital Moewardi, Solo, Indonesia

Widiastuti Soewondo

Departamento de Patología Clínica, Facultad de Medicina, Salud Pública y Enfermería, Universidad Gadjah Mada-Dr. Hospital General Sardjito, Yogyakarta, Indonesia

Elizabeth Henny Herningtyas

Departamento de Anestesiología-Terapia Intensiva, Universidad de Padjadjaran-Dr. Hospital Hasan Sadikin, Bandung, Indonesia

Reza Widianto Sudjud

Departamento de Neurocirugía, Universidad de Padjadjaran - Dr. Hospital Hasan Sadikin, Bandung, 40161, Indonesia

Ahmad Faried

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

BS, RGM, AN y AF diseñaron el estudio. BS como coordinador nacional; RGM, AN y AF como IP de cada centro; RGM, JAT y AF realizaron análisis estadísticos y redactaron el manuscrito. Los equipos de BS y AN en el sitio de Solo son Pur., AA, BRAS y WS; El equipo de RGM en el sitio de Yogyakarta está formado por Sum., Sud., JAT, EHH, IT y NRA; El equipo de AF en el sitio de Bandung son RW, AYS, TWM y RWS. El equipo de todos los sitios está compuesto al menos por un internista, un neumólogo, un anestesiólogo, un radiólogo y un patólogo clínico. Todos los sitios mantuvieron la base de datos del estudio y contribuyeron al análisis de los datos. BS, RGM y AF hicieron revisiones críticas del manuscrito. Todos los sitios obtuvieron su propia financiación del estudio. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final. Todos los autores son miembros de la Asociación de Médicos de Indonesia para Ingeniería de Tejidos y Terapia Celular (REJASELINDO).

Correspondencia a Ahmad Faried.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado a los autores originales y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Soetjahjo, B., Malueka, RG, Nurudhin, A. et al. Eficacia y seguridad de las células madre mesenquimales del cordón umbilical alogénicas normóxicas administradas como tratamiento complementario en pacientes con COVID-19 grave. Informe científico 13, 12520 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-39268-2

Descargar cita

Recibido: 16 de noviembre de 2022

Aceptado: 22 de julio de 2023

Publicado: 02 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39268-2

Cualquier persona con la que comparta el siguiente enlace podrá leer este contenido:

Lo sentimos, actualmente no hay un enlace para compartir disponible para este artículo.

Proporcionado por la iniciativa de intercambio de contenidos Springer Nature SharedIt

Al enviar un comentario, acepta cumplir con nuestros Términos y pautas de la comunidad. Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros términos o pautas, márquelo como inapropiado.